原创 创新的 慧渡医学 2022-05-05 14:10

2022年4月28日，全球肿瘤和血液学领域排名第一的国际顶尖药企百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，BMS）在线发表了PLOS ONE文章，正式发布了其邀请5家国际顶级液态活检公司参与的大panel头对头检测评比结果。慧渡医疗的600基因PredicineATLAS™新一代液态活检技术凭借出色的灵敏度、特异性、准确性、重复性和低起始cfDNA量条件下的高超表现，在所有的液体活检技术评价指标中均表现最佳，完美超越其他四款欧美知名大公司的技术平台，整体表现位居国际行业榜首。

作为全球第一款获批的PD-1抑制剂，BMS的Opdivo（O药）已获得众多适应症的临床使用批准，并惠及全球众多肿瘤患者。BMS也是液态活检在肿瘤药物研究中应用的领导者。基于血液等体液的液态活检具有微创或无创、克服肿瘤异质性、可重复检测、动态监测、可实现微小残余病症（MRD）监控和肿瘤早期筛查等优势，临床可及性和未来应用前景均高于组织活检，但受限于技术手段，在检测灵敏度、特异性、准确性和稳定性等方面需要进一步优化验证。选择一款可靠、准确的液态活检产品是为患者带来更多的获益的关键。

本研究中，BMS北美团队选择了5款国际领先并在欧美广泛应用的大panel液态活检产品。慧渡医疗的PredicineATLAS™ cfDNA 600基因检测是其中的Assay B，也是其中唯一一款能可靠检测cfDNA拷贝数缺失的液体活检技术平台。测评中的两组标准样品分别模拟来自实体瘤的cfDNA样本和来自髓系肿瘤的临床plasma样本，并且增加了长片段插入/缺失、重复序列区域突变、基因缺失等特殊的突变类型，从1%、0.5%、0.125%、0%四个接近临床实践的基因突变丰度（VAF）进行验证评估。

*注：Assay B是慧渡医疗600基因的PredicineATLAS™。    

· 慧渡医疗技术首次证明——高灵敏度、高特异性（低假阳性率）、低起始cfDNA量可以同时实现。

在液态活检临床实践中，灵敏度、特异性和样本需求量是长期以来难以取得平衡的技术攻关难题。高灵敏度是对低频突变不漏检的保障，同时低假阳性率则帮助患者抓住真正获益的治疗机会，避免了治疗费用和宝贵的治疗时间窗口的浪费，技术上的相互“制衡” 似乎造成了灵敏度和假阳性率难两全的局面。而为了兼顾灵敏度和假阳性率，对起始cfDNA投入量的要求，又转化为临床实践中对患者抽取的血浆样本量、肿瘤细胞含量等的严苛要求。相当部分未能提供足够样本量的患者失去检测机会，也错过了宝贵的可能的治疗窗口。

在技术挑战最大的cfDNA低计量和极低检测下限的测评中，慧渡医疗的液态活检产品展现了优异超群的灵敏度和特异性。

测评中针对液态活检临床应用中最重要的两个指标——灵敏度和特异性（低假阳性率），通过不同的检测起始量和检测突变频率（VAF）比较了各家产品的性能。当采用各产品推荐的检测起始量（30ng或50ng cfDNA）时，5款产品针对大于等于0.5%VAF基因突变的检测均展现了非常好的灵敏度和良好的特异性，整体表现显著高于以往的平行比较测评，如SEQC2研究。

但在VAF到达0.5%以下的 “挑战区” 时，不同panel的表现开始呈现显著的差异。当VAF为0.125%时，不管在实体瘤标准样品组或在髓系肿瘤标准样品组的评比中，慧渡医疗（图中assay B）均为灵敏度最佳的NGS液态活检panel：VAF为0.125%时，（实体瘤组）灵敏度>95%，（髓系肿瘤组）灵敏度100%。

A) 实体瘤30或50ng起始DNA；B）实体瘤10ng起始DNA；C）髓系瘤 30或50ng起始DNA；D）髓系瘤 10ng起始DNA

由于在实际的临床实践中，尤其是在一些癌症早期患者或行根治术后的患者血浆中，往往无法采集到推荐用量的cfDNA（30ng或50ng）进行基因检测。慧渡医疗的液态活检技术专门为这一现实难题开发解决方案，从实验及分析各角度进行优化，并在本次比较中大放异彩。

在10ng起始量条件下，当VAF到达0.5%以下时，其他产品相较于慧渡医疗技术，灵敏度均出现剧烈下降。VAF为0.125%时，仅有慧渡医疗产品的灵敏度达90%以上，保持最高。值得一提的是，慧渡医疗是唯一一款在所有测评条件下均未发生 “假阳性” 的参评产品。完美地解决了临床试验和临床实践中的样本问题，提升检测成功率的同时确保检测的灵敏度和特异性，为患者带来准确敏感的肿瘤分子诊断。

 ·慧渡医疗技术无需对照也可实现高均一性和高准确性——精准检测拷贝数变异及无创定制化MRD的技术保证。

ctDNA中包括大量低丰度基因变异和背景噪音突变，如何最大限度的降低背景噪音、从百万个正常细胞中检测出一个肿瘤细胞的信号，一直是液态活检临床应用的技术瓶颈，这也使得 “需要对照吗？panel测序深度是多少？” 成为临床专家关注液态活检技术时高频提及的问题。

慧渡医疗的液态活检产品基于技术的优化，在测评产品中始终保持对突变位点最高的有效覆盖率。这是慧渡医疗液态活检产品达成优异性能的基础。

通过检测得到的平均VAF与预期VAF的比较，在常规起始量30ng和低起始量10ng两个条件下，慧渡医疗的液态活检技术是表现最好的产品之一，特别在VAF低至0.125%时，慧渡医疗结果最佳、有效测序深度最深、同时具有极高的准确性，而且具有极高均一性。这样的表现不但可以精准检测cfDNA中基因突变（SNV和InDel），而且可以进一步分析基因拷贝数扩增（CNA，copy number amplification）和拷贝数缺失（CNR，copy number reduction），为以拷贝数变异为biomarker的靶向药物提供精准的分子检测，使患者获益。

慧渡医疗的液态活检产品基于专有的生信算法，在没有胚系对照的条件下，对超过95%的背景噪音突变准确地进行了过滤。在其他参评产品均检测出上千个背景噪音突变的情况下，慧渡医疗产品保持了极低的背景噪音突变数量，展现出技术上的巨大领先优势。

随着液态活检的临床实践应用的拓展，尤其是在免疫治疗辅助biomarker——肿瘤突变负荷（TMB）和微小残留病灶（MRD）方向的深入研究，从繁复的背景噪音突变中精准发现肿瘤突变是未来临床应用的重要趋势和技术考量。研究对参与各方的背景噪音突变检测和处理能力也进行了比较，慧渡医疗的液态活检技术可以有效排除95%的背景噪音，从而全面胜出。一方面解释了为什么慧渡医疗检测产品展现出极高的灵敏度和特异性，另一方面也为该技术在TMB和MRD等广阔的临床应用提供了可靠的生物信息和产品性能证明。

近年来，慧渡医疗联合全球前十名的国际药企在临床试验和CDx伴随诊断领域深入合作，在国际顶级学术期刊上发表了系列研究成果。慧渡医疗与阿斯利康的液态活检研究结果发表在影响因子近20分的Lancet子刊Gastroenterology & Hepatology上，从分子水平验证了治疗后的ctDNA突变丰度作为评估免疫治疗联合化疗疗效的生物标志物的可行性，为应用临床预后评估奠定了基础。

秉承 “起点就是业界顶点” 的从业标准，慧渡医疗经过七年的精工细作，打磨出全球瞩目、国际首屈一指的新一代液态活检技术。

  “非常高兴看到BMS对慧渡医疗液态活检技术的公开认可和行业背书。” 慧渡医疗创始人及全球CEO贾士东博士表示，“在精准医疗时代，液体活检将极大地推动肿瘤新药临床试验和患者的个体化临床治疗，早日实现公司愿景：把最好的医院送到每个村庄、把最好的医生送到每个家庭。”

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Direct comparison of circulating tumor DNA sequencing assays with targeted large gene panels

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*ASCO21 | 慧渡医疗和AstraZeneca联合报道液态活检预测胰腺癌的免疫治疗疗效研究